Stephanine meredakan radang sendi dengan menghalangi polarisasi makrofag M1
Artritis reumatoid (RA) adalah penyakit autoimun kronis yang ditandai dengan sinovitis dan kerusakan tulang dan tulang rawan. Meskipun patogenesis RA tidak sepenuhnya dipahami, fibroblas sinovial, makrofag, dan limfosit terlibat dalam patogenesis. Konsentrasi makrofag sinovial berkorelasi positif dengan tingkat cedera sendi dan aktivitas penyakit. TNF dan IL-6 meningkatkan peradangan sendi pada RA, dan makrofag tipe M1 dianggap sebagai produsen utama sitokin pro-inflamasi ini. Menargetkan makrofag sinovial dapat membantu meringankan gejala RA dan memberikan pengobatan baru untuk penyakit yang digerakkan oleh makrofag lainnya.
Rincian studi
Berdasarkan mekanisme ini, para peneliti dari Departemen Reumatologi dan Imunologi Rumah Sakit Tiongkok Barat mengeksplorasi secara rinci efek pemblokiran Stephanolin (CEP) pada polarisasi M1 dan efek pereda radang artritis, hasilnya baru-baru ini diterbitkan dalam jurnal International Immunopharmacology, Judulnya adalah "Senyawa herbal cepharanthine melemahkan radang radang artritis dengan memblokir polarisasi M1 makrofag." Chenyang Lu adalah penulis pertama, Dr. Ruijuan Cheng adalah penulis pertama bersama, Profesor Yubin Luo adalah penulis yang berkorespondensi, dan Profesor Yi Liu adalah penulis yang berkorespondensi.
Hasil penelitian
Mengingat peran penting makrofag sinovial dalam patogenesis RA, makrofag M1, jenis sel proinflamasi, merupakan target terapi yang efektif. Dalam penelitian ini, kami menemukan bahwa CEP memiliki efek antiartritis yang kuat pada model hewan CIA, yang secara signifikan menghambat infiltrasi mononuklear/makrofag dan sekresi sitokin inflamasi. CEP juga dapat menghambat kemotaksis monosit dengan menurunkan ekspresi CCR2 dan menghambat fosforilasi ERK1 / 2. Selain itu, CEP dapat menghambat polarisasi M1 makrofag dengan memblokir aktivasi jalur pensinyalan TLR-MyD88 / IRAK4-IRF5 dan mengatur metabolisme glikolitik.
Studi ini menemukan bahwa CEP menunda perkembangan artritis pada CIA. CEP mengurangi peradangan sinovial, menghambat pembentukan pannus, dan mengurangi keparahan artritis. CEP dan MTX memiliki efek antiartritis yang cukup besar. Selain itu, tikus CIA yang diobati dengan CEP memiliki massa tulang yang lebih tinggi daripada tikus yang diobati dengan MTX. Hal ini mungkin karena CEP dapat menghambat pembentukan osteoklas dan memiliki efek antiosteolitik yang relatif lebih kuat daripada MTX.
Makrofag yang diturunkan dari monosit (MDM) adalah sumber utama sitokin dan kemokin pada artritis RA. Kami membuat model polarisasi makrofag secara in vitro menggunakan garis sel THP-1 dan makrofag yang berasal dari sumsum tulang (BMDM). Ditemukan bahwa CEP secara signifikan mengurangi proporsi makrofag CD11b + CD68 + CD80+ (makrofag M1), tetapi tidak meningkatkan jumlah sel CD11b + CD68 + CD206+ (makrofag M2), menunjukkan bahwa CEP secara selektif dapat menghambat polarisasi M1 tanpa mengganggu polarisasi M2.
Dalam penelitian ini, RNA-seq menunjukkan bahwa gen yang diregulasi oleh CEP terutama diperkaya dalam siklus sel, respons sel terhadap stimulasi sitokin, kemotaksis, proliferasi sel, produksi IL-1β dan IL-6, dan jalur pensinyalan reseptor toll-like. Analisis GSEA mengkonfirmasi bahwa CEP menghambat gen yang terlibat dalam jalur inflamasi, termasuk respons IFN-γ dan jalur IL-6-JAK/STAT3. CEP menurunkan regulasi ekspresi banyak sitokin dan kemokin. Toll-like receptor (TLR) adalah reseptor penting yang memediasi aktivasi dan polarisasi makrofag. Kami menemukan bahwa CEP menghambat fosforilasi IRAK4 dan translokasi nuklir IRF5 selama polarisasi makrofag M1 yang diinduksi oleh LPS-IFN-γ. Temuan ini menunjukkan bahwa CEP menghambat fenotipe inflamasi dengan memblokir jalur pensinyalan TLRs-MyD88 / IRAK4-IRF5 pada makrofag yang terpolarisasi M1.
Studi ini mengkonfirmasi efek terapeutik CEP pada artritis yang diinduksi kolagen (CIA), dan menemukan bahwa CEP dapat menghambat kemotaksis MN dan polarisasi makrofag M1, yang memiliki efek anti-artritis yang kuat, yang mungkin disebabkan oleh pemblokiran jalur pensinyalan TLR-MyD88/IRAK4-IRF5 oleh CEP. Proses polarisasi M1 diblokir dengan menghambat jalur glikolisis. Pemblokiran selektif polarisasi M1 makrofag secara selektif dapat memberikan terapi alternatif baru untuk pengobatan radang sendi.
Lu C, Cheng RJ, Zhang Q, Hu Y, Pu Y, Wen J, Zhong Y, Tang Z, Wu L, Wei S, Tsou PS, Fox DA, Li S, Luo Y, Liu Y. Senyawa herbal cepharanthine melemahkan radang sendi inflamasi dengan memblokir polarisasi makrofag M1. [J] Int Immunopharmacol, 2023, 125: 111175.